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动脉粥样硬化模型

发布时间:2020-08-14   点击次数:227次

动脉粥样硬化(atherosclerosis)是CVD常见和基本的病理基础。动脉粥样硬化的主要病理过程包括血管内皮细胞的活化、单核细胞黏附并迁移到内膜下、巨噬细胞吞噬氧化修饰的脂蛋白转化为泡沫细胞、内膜中膜增生,最终形成粥样斑块或引起血栓堵塞血管,引起缺血性疾病。长期以来,一系列的实验动物,如小鼠、大鼠、家兔、地鼠、鹌鹑、猪和猴子等,被应用于动脉粥样硬化的研究。根据来源,动脉粥样硬化动物模型可分为自发性、诱发性和基因修饰三大类。

一、自发性动脉粥样硬化动物模型
渡边兔(Watanabe heritable hyperlipidemie, WHHL)和圣.托马斯免(St. Thomas's hospital strain, STHS)是家兔自发动脉粥样硬化的两个最典型模型。其中,WHHL家兔是自发低密度脂蛋白受体(lowdensity lipoprotein receptor, LDLr)突变造成内源性高胆固醇血症家免品系,是研究高胆固醇血症和动脉粥样硬化常用的动物模型。STHS兔是一种遗传性脂代谢紊乱的新西兰兔,应用较少。

[造模机制]WHHL家兔是单基因隐性突变造成LDLr缺陷,普通饮食就可出现高胆固醇血症和动脉粥样硬化,其临床特征和病理变化与人家族性高胆固醇血症非常相似。

二、诱发性动脉粥样硬化动物模型
诱发动脉粥样硬化的经典方法主要有两种:饮食诱导法和血管内皮损伤法。
(→)饮食诱导法
不同动物对胆固醇的反应是完全不同的,其中以家兔对胆固醇的反应较为敏感,而啮齿类动物(如小鼠、大鼠)对胆固醇几乎不反应。1908年,病理生理学家Ignatowski用富含动物蛋白的饮食饲喂家兔,以此诱导动脉粥样硬化病变,开启了动脉粥样硬化实验研究的新时代。因而,家兔是饮食诱导研究动脉粥样硬化的理想动物模型。

[造模机制]动物机体脂质代谢紊乱,血脂升高,容易引起血管内皮伤,导致血管内皮功能紊乱、通透性增高,最终导致血管壁的脂质浸润、形成动脉粥样硬化。因此,通过给实验动物饲喂高脂、高胆固醇饮食,出现高脂血症,进而诱导其主动脉及冠状动脉逐渐形成粥样硬化斑块。在高脂、高胆固醇饮食中加人少量胆酸盐,可以增加胆固醇的吸收;加入甲状腺抑制药物如甲基硫氧嘧啶.丙基硫氧嘧啶,可进一步加速动脉病变的形成。

 (二)血管内皮损伤法
根据不同的外力,血管内皮损伤法可以分为机械损伤法和物理生化因子损伤法。前者主要是用球囊导管、钢丝套圈或金属丝等来损伤血管内皮,而后者则是用化学药品、电刺激、空气干燥或放射线等来损伤血管内皮。其中,以球囊损伤法较为常用。

[造模机制]血管内皮损伤是动脉粥样硬化发生的始动环节,通过外力损伤血管内皮细胞,使血管内皮通透性、黏附性、血液凝固改变,造成动脉内膜损伤或功能障碍,再辅助性饲喂高脂高胆固醇饮食,可诱导动脉粥样硬化形成。

 三、基因修饰动脉粥样硬化动物模型
基因敲除小鼠和转基因家免是研究脂蛋白代谢和动脉粥样硬化的重要模型,为模拟人类动脉粥样硬化发生、发展,研究病理机制提供了新方法。
(一)基因敲除小鼠
[造模机制]应用胚胎操作技术和DNA同源重组原理,定向将靶基因片段用基因缺失片段替代,从而制备基因蔽除小鼠。最近,新的基因敲除技术不断开发应用,如锌指核酸酶、TALEN 和CRISPR/Cas9技术。动脉粥样硬化的发生和发展与脂质代谢关系比较密切,脂代谢中有两个重要基因即载脂蛋E(apolipoprotein E, ApoE)和LDLr,它们在胆固醇和甘油三酯转运过程中起重要作用。其中,ApoE是清除乳糜微粒和极低密度脂蛋白( very low density lipoprotein, VLDL受体的配体,而LDLr是一种细胞膜表面的糖蛋白。ApoE或LDLr基因的敲除,会引起血浆中低密度脂蛋白积累和血管重构,进而导致主动脉发生动脉粥样硬化病变。

 (二)转基因家兔
[造模机制]家兔品系一般选用新西兰家兔或日本大耳白家兔。原核显微注射法是目前制作转基因家兔常用的方法。制作转基因家兔时,将构建好的外源基因直接注射到受精卵的雄原核中,然后将携带外源基因的受精卵移植到同品系假孕受体雌兔的输卵管中,就可获得新生转基因仔兔。

 

 

 

 

 

 

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